ЧЕМ МЫ ЗАНИМАЕМСЯ

Когнитивные нарушения, часто наблюдаемые при таких заболеваниях, как большое депрессивное расстройство, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и другие расстройства ЦНС, связаны с ухудшениями мышления, обучения и памяти. Несмотря на отсутствие лекарства, определенные классы препаратов, такие как антидепрессанты, могут помочь замедлить снижение памяти и обучения.
Наш исследовательский проект направлен на открытие и разработку низкомолекулярного кандидата в лекарство для лечения или, по крайней мере, облегчения когнитивных нарушений. Центральным химическим ядром является виндебурнол, синтетическое производное, вдохновленное структурой алкалоидов класса эбурнамин-винкамин, известных своими интересными фармакологическими эффектами. Продуманная медицинская химия, основанная на наблюдаемых эффектах в поведенческих тестах, будет направлена на тонкую настройку этого ядра и выявление молекулы, улучшающей память и снижающей депрессивно-подобное поведение у грызунов. Для отбора лидирующего соединения, мы планируем провести исследования ADME-T in vitro, включая проницаемость гематоэнцефалического барьера, а также некоторые биохимические исследования, включая оценку уровней моноаминов в различных областях мозга. Для уточнения механизма действия лида, мы планируем провести анализы связывания с рецепторами.
Проект проводится совместно с Национальным медицинским исследовательским центром психиатрии и наркологии имени В. Сербского и при материальной поддержке компании "Р-Фарм".

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы являются ключевыми компонентами антиретровирусной терапии (АРТ), неотъемлемой для лечения ВИЧ-инфекции. Эти препараты блокируют обратную транскриптазу, останавливая размножения вируса.
Наш проект сфокусирован на поиске ингибиторов оригинального строения с улучшенной эффективностью и безопасностью. В ходе проекта мы протестировали более 100 производных для понимания взаимосвязи между структурой молекулы и ее активностью. В результате было обнаружено соединение 12126065, обладающее высокой активностью in vitro в отношении как дикого штамма, так и клинических мутантов вируса ВИЧ. Показано, что соединение нетоксично и обладает хорошей биодоступностью. Более того, у соединения отсутствует нейротоксичность, характерная для стандартного препарата — эфавиренза. Наши дальнейшие шаги сосредоточены на проведении исследования по эффективности соединения на животных.
Этот исследовательский проект проводится в сотрудничестве с компанией Collaboration Pharmaceuticals (США), Университетом Северной Каролины (University of North Carolina, США) и Университетом Кальяри (University of Cagliari, Италия).

Онкологические заболевания являются одной из основных причин смерти во всем мире. Известно, что со временем раковые клетки становятся устойчивыми к имеющимся препаратам. Для решения этой проблемы необходимо разрабатывать ингибиторы нового поколения и совершенствовать комбинированную терапию.
Целью проекта является открытие и разработка безопасного и эффективного кандидата в лекарственное средство на основе тиофенового скаффолда для лечения определенного вида рака. Мы используем скрининг NCI60 для проведения ранних исследований взаимосвязи структуры и активности изучаемого химического класса.
Некоторые молекулы из библиотеки нашей лаборатории ингибируют до 85% роста клеток меланомы и раковых клеток центральной нервной системы in vitro.
В настоящий момент мы проводим профилирование ингибиторов протеинкиназ и их in vitro ADME-T изучение для отбора наиболее перспективные молекулы в исследования токсичности и эффективности in vivo.
Проект проводится в партнерстве с компанией Collaboration Pharmaceuticals (США).

Дормантность, или спящее состояние — одна из главных особенностей бактерий Mycobacterium tuberculosis, позволяющая избежать элиминации, то есть полного удаления, из организма человека. В этом состоянии так называемые спящие бактерии Mtb обладают сниженной чувствительностью к стандартным противотуберкулезным препаратам, но способны "просыпаться" и переходить в активное состояние, тем самым провоцируя рецидив туберкулезной инфекции.
Известно, что в такой процесс реактивации вовлечены "факторы оживления" (resuscitation promoting factor, или Rpf) — секреторные белки, способствующие реанимации спящих микобактерий.
Наш проект направлен на поиск низкомолекулярных химических зондов, избирательно воздействующих на этот белок для того, чтобы найти более эффективные соединения, способные противостоять подобному Rpf-опосредованному "оживлению" микобактерий.
Это исследование проводится в сотрудничестве с Университетом Лестера (University of Leicester, Великобритания).

Филаментирующий термочувствительный мутант Z, или FtsZ, является ключевым белком деления клеток у ряда бактерий, таких как Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, включенных в список приоритетных патогенов ВОЗ, и Burkholderia cenocepacia.
Скрининг нашей внутренней химической библиотеки выявил бензотиадиазольное соединение C109 эффективно ингибирует рост бактерий B. cenocepacia, P. aeruginosa, S. aureus и A. baumannii. Кроме того, эта молекула способна специфически блокировать GTPase активность белка FtsZ, что делает её хорошей стартовой точкой для проектовпо поиску новых оригинальных антибактериальных агентов.
Этот проект проводится в сотрудничестве с Университетом Павии (University of Pavia, Италия).

Вдохновленные интересными фармакологическими свойствами соединениями, содержащими тиено[2,3-d]пиримидиновое ядро, мы решили исследовать это химический класс в отношении M. tuberculosis. Исследования взаимосвязи структура-активность привели к идентификации соединения TP053, которое демонстрирует низкие значения минимальной ингибирующей концентрации против реплицирующихся (H37Rv) и нереплицирующихся (ss18b) форм M. tuberculosis.
TP053 действует как пролекарство против Mtb H37Rv путем его активации микотиол-зависимой нитроредуктазой Mrx2. Трансформация TP053 включает расщепление конденсированного тиофенового кольца и высвобождение оксида азота (I), действие нереплицирующихся форм Mtb которого давно известно. В то же время, образующийся высокореактивный метаболит проявляет активность против реплицирующихся микобактерий.
Этот проект проводится в сотрудничестве с Университетом Павии (University of Pavia, Италия).

Простуда, острое воспалительное заболевание верхних дыхательных путей, вызывается преимущественно энтеро- и риновирусами. Эти вирусы, принадлежащие к семейству Picornaviridae, имеют так на своей поверхности капсида так называемый "карман" (pocket), который ответственнен за прикрепление вируса к клетке хозяина и последующие инфицирование. Тем самым, карман представляет собой привлекательной мишенью для малых молекул. Механизм действия таких молекул построен на том, что они замещают исходный карманный фактор (pocket factor), связываясь с карманом гораздо прочнее и тем самым предотвращая ранний этап жизненного цикла вируса — прикрепление к клетке.
Наши попытки разработать молекулы с подобным механизмом дествия сосредоточены на подробном исследовании взаимосвязи "структура-активность" двух различных низкомолекулярных скаффолдов. OBR-5-340 на основе пиразоло[3,4-d]пиримидина и соединение 10g (см. ссылку №4) на основе ядра плеконарила, отобранные в качестве лидирующих молекул, изучаются углубленно.
Также недавно неожиданно было обнаружено, что OBR-5-340 (имеющий шифр SCO-201) может действовать как модулятор АТФ-связывающей кассетного транспортера для того, чтобы сделать лекарственно-устойчивый рак вновь восприимчивым к действию противораковых препаратов.

Мы давно интересуемся разработкой эффективных противотуберкулезных препаратов. В 2007-2008 годах в сотрудничестве с несколькими европейскими партнерами и при финансовой поддержке Европейской комиссии мы открыли класс бензотиазинонов в качестве сильных противотуберкулезных средств. Молекулы этого класса стали химическим зондом для открытия новой мишени туберкулезной палочки – фермента декапренилфосфорил-β-d-рибоза-2'-эпимеразы, или DprE1, играющего ключевую роль в синтезе клеточной стенки микобактерий и, соотвественно, их роста.
В процессе оптимизации соединения-хита BTZ043 было разработано соединение-лидер PBTZ169. Эта молекула более активна in vitro против штаммов Mtb с множественной и широкой лекарственной устойчивостью и клинических изолятов. Соединение PBTZ169, получившее в 2018 году МНН макозинон, показало свою безопасноть и эффективность не только на животных моделях (доклинические исследования), но и в испытаниях на людях (NCT03423030, NCT03036163, NCT03776500, NCT04150224, NCT03334734).