Что мы разрабатываем

Центральным химическим ядром является виндебурнол, синтетическое производное, вдохновленное структурой алкалоидов класса эбурнамин-винкамин. Продуманная медицинская химия направлена на тонкую настройку этого ядра и выявление молекулы, улучшающей память и снижающей депрессивно-подобное поведение. Для отбора лидирующего соединения планируются исследования ADME-T in vitro, оценка проницаемости гематоэнцефалического барьера и биохимические исследования уровней моноаминов в различных областях мозга. Для уточнения механизма действия лида, мы планируем провести анализы связывания с рецепторами. Проект проводится совместно с Национальным медицинским исследовательским центром психиатрии и наркологии имени В. Сербского и при материальной поддержке компании "Р-Фарм".

Онкологические заболевания являются одной из основных причин смерти во всем мире. Известно, что со временем раковые клетки становятся устойчивыми к имеющимся препаратам. Для решения этой проблемы необходимо разрабатывать ингибиторы нового поколения и совершенствовать комбинированную терапию. Целью проекта является открытие и разработка безопасного и эффективного кандидата в лекарственное средство на основе тиофенового скаффолда для лечения определенного вида рака. Мы используем скрининг NCI60 для проведения ранних исследований взаимосвязи структуры и активности изучаемого химического класса. Некоторые молекулы из библиотеки нашей лаборатории ингибируют до 85% роста клеток меланомы и раковых клеток центральной нервной системы in vitro. В настоящий момент мы проводим профилирование ингибиторов протеинкиназ и их in vitro ADME-T изучение для отбора наиболее перспективные молекулы в исследования токсичности и эффективности in vivo. Проект проводится в партнерстве с компанией Collaboration Pharmaceuticals (США).

Диспиротрипиперазины — это трициклические молекулы с двумя общими атомами, или «спиро-атомами». Особенностью вывода соединения является наличие двух положительно заряженных атомов азота, значение которых до конца не является решающим и является в том числе содержанием нашего исследования. Предполагается, что эти атомы обеспечивают электростатические взаимодействия с отрицательными заряженными гепарансульфатными остатками поверхности клетки-хозяина, не позволяя вирусам проникнуть в клетку для размножения. Молекула PDSTP, самый опасный представитель этого химического класса на сегодняшний день, ингибирует in vitro ряд известных вирусов, которые используют гепарансульфат для взаимодействия с клетками хозяина. Недавно она продемонстрировала эффективность моделей герпетического кератита на кроликах. Это исследование проводится в Великобритании с университетом Шарите (Шарите – Берлинский медицинский университет) и Университетом Кальяри (Университет Кальяри).

Вдохновленными интересными фармакологическими соединениями, содержащими тиено[2,3- d ]пиримидиновое вещество, мы решили рассмотреть этот химический класс в отношении M.tuberculosis . Исследования взаимосвязи структура-активность привели к выявлению соединений TP053 , которые имеют низкие значения минимальной ингибирующей цепи против реплицирующихся (H37Rv) и нереплицирующихся (ss18b) форм M.tuberculosis . TP053 действует как пролекарство против Mtb H37Rv посредством его активации микотиол-зависимой нитроредуктазой Mrx2. Трансформация TP053 включает конденсацию конденсированного т иофенового кольца и высвобождение оксида азота (I), действие которого нереплицируются формы Mtb, о котором давно известно. В то же время образующийся высокореактивный метаболит проявляет активность против реплицирующихся микобактерий. Этот проект осуществляется в сотрудничестве с Университетом Павии (Университет Павии, Италия).

Мы давно интересуемся разработкой эффективных противотуберкулезных препаратов. В 2007-2008 годах в группе с несколькими руководителями и при финансовой поддержке комиссии мы открыли класс бензотиазинонов в качестве сильных противотуберкулезных средств. Молекулы этого класса стали химическим зондом для открытия новых мишени туберкулезной палочки – фермента декапренилфосфорил- β -d-рибоза-2'-эпимеразы, или DprE1, играющего ключевую роль в синтезе клеточной стенки микобактерий и, соответственно, их рост. В процессе оптимизации соединения-хита BTZ043 был разработан соединение-лидер PBTZ169 . Эта молекула более активна in vitro против штаммов Mtb с множественной и распространенной лекарственной устойчивостью и другими изолятами. Соединение PBTZ169 , получившее в 2018 году МНН макозинон, показало свою безопасность и эффективность не только на моделях животных (доклинические исследования), но и в испытаниях на людях ( NCT03423030 , NCT03036163 , NCT03776500 , NCT04150224 , NCT03334734 ).